USO DE ANTIINFLAMATORIOS EN ENFERMEDADES RESPIRATORIAS

 

Autor: Daniel F. Morales M.

5to Medicina

UCSC

 

Cuando se lesiona un tejido, ya sea por bacterias, un traumatismo, sustancias químicas, calor u otros fenómenos, éste libera múltiples sustancias que producen cambios secundarios espectaculares en los tejidos. El complejo completo de cambios tisulares se denomina inflamación y el tejido Pulmonar no está excento de presentar esta respuesta.

La inflamación se caracteriza por: 1) vasodilatación con aumento de flujo local; 2) aumento de la permeabilidad de los capilares con salida de líquido al intersticio; 3) a menudo coagulación del líquido del espacio intersticial; 4) la migración de un gran número de células al sitio; 5) tumefacción de células tisulares. Muchas de estas respuestas están moduladas por sustancias tales como: histamina, bradicinina, serotonina, prostaglandinas, linfocinas y otras.

Dentro de este proceso existen células que cumplen papeles de real importancia. Los macrófagos, son los primeros en responder al comenzar la inflamación. Comienzan de inmediato sus funciones fagocíticas, aumentan de tamaño y adquieren movilidad. Los neutrófilos se adhieren a las paredes de los capilares y migran hacia el foco de inflamación, como ya son células maduras, inmediatamente comienzan con sus funciones de limpieza para destruir y eliminar la materia extraña. Los basófilos de la sangre circulante son similares a los grandes mastocitos localizados inmediatamente por fuera de muchos de los capilares del organismo. Liberan histamina, heparina, serotonina y bradicininas, desempeñando un papel muy importante en algunos tipos de reacciones alérgicas. Los eosinófilos son fagocitos débiles que tienen especial tendencia a acumularse en los tejidos en los que se ha producido una reacción alérgica, como en los tejidos peribronquiales de los pulmones de personas con asma.

Existen muchas enfermedades broncopulmonares en que en una o en todas sus etapas de desarrollo median procesos inflamatorios, dentro de ellas el Asma, EPOC (enfisema y bronquitis crónica), Enfermedades Intersticiales Pulmonares y distintas enfermedades Ocupacionales(Neumoconiosis). Es por eso que se han desarrollado una gran cantidad de fármacos orientados a disminuir los efectos deletéreos del proceso inflamatorio, como medida terapéutica para revertir la enfermedad o mejorar la calidad de vida del paciente, dentro de ellos debemos considerar como más importantes los presentados en la siguiente revisión.

 

GLUCOCORTICOIDES

 

En general, los glucocorticoides actúan como supresores inespecíficos de la inflamación. Inhiben la cascada del ácido araquidónico, lo que se traduce en una reducción de la producción de leucotrienos y prostaglandinas. Los mecanismos específicos de acción se nombran a continuación:

 

a) Mecanismos moleculares de acción:

Son las drogas más efectivas en terapia asmática y se consideran de elección en muchas enfermedades pulmonares que poseen un alto componente inflamatorio. Los glucocorticoides inhalatorios son altamente lipofílicos y se unen a receptores citosólicos, que se mueven rápidamente al núcleo y aumentan o disminuyen la transcripción de genes. La acción más importante de ellos es inhibir la transcripción de genes para las citocinas, las cuales están implicadas en la inflamación.

b) Efectos celulares

Los glucocorticoides tienen efectos directos inhibitorios en las células involucradas en la inflamación de la vía aérea (macrófagos, linfocitos T, eosinófilos, células epiteliales). En cultivo, las drogas estimulan la apoptosis de eosinófilos cuya supervivencia está mediada por citocinas. Los glucocorticoides disminuyen además, el número de células mastoídeas, pero no disminuyen la liberación de mediadores por parte de ellas. Por otra parte, estos compuestos disminuyen el exudado plasmático y la secreción de mucus en las vías aéreas inflamadas.

 

c) Efectos de Inflamación

El tratamiento en pacientes con glucocorticoides inhalatorios, entre 1 a 3 meses, produce una marcada disminución de células mastoídeas, macrófagos, linfocitos T, y eosinófilos en el epitelio bronquial y en la submucosa. Más aún, los glucocorticoides disminuyen y resuelven el edema y los procesos secretorios de las células epiteliales.

 

d) Efectos en la hipereactividad de la vía aérea

El tratamiento prolongado disminuye la hiperrespuesta a la histamina, agonistas colinérgicos y alergenos (afectando la respuesta temprana y tardía). También disminuye la respuesta al ejercicio, frío, bradikinesia, adenosina e irritantes tales como dióxido sulfúrico y metabisulfitos.

El tratamiento prolongado no solamente disminuye la hiperrespuesta, sino que también disminuye la sensibilidad a los espasmógenos y también limitan la contracción máxima de las áreas en respuesta a ellos. La reducción de la hiperreactividad no es máxima hasta luego de varios meses de tratamiento, ésta varía en las distintas personas, y a pesar de la mejoría, ésta continúa siendo anormal. A pesar que el tratamiento suprime la inflamación, este no puede revertir los cambios estructurales bases persistentes en las enfermedades.

 

Eficacia clínica de los glucocorticoides

 

El tratamiento con glucocorticoides es recomendable para pacientes con asma media y el tratamiento de primera línea para pacientes que usan agonistas b -adrenérgicos más de 1 vez al día. También es recomendado en pacientes que padecen enfisema, bronquitis crónica y en general en pacientes portadores de EPOC, también se han utilizado en enfermedades infiltrativas difusas.

En el asma, la terapia en conjunto de ambas drogas(corticoides y b -adrenérgicos), reducen los síntomas y mejora la función de la vía aérea. En cambio el tratamiento sólo con b -adrenérgicos, no tiene cambios significativos en los síntomas y función pulmonar. El efecto de los glucocorticoides en la hiperreactividad demora meses para alcanzar un plateau, pero la mejoría en los síntomas es más rápida(semanas).

 

Farmacocinética

 

Un glucocorticoide deseado debe tener una alta potencia tópica, baja biodisponibilidad sistémica de la droga tragada por el paciente y un clearance metabólico rápido de cualquier dosis que alcance la circulación sistémica. Entre el 80-90% de la dosis inhalada queda en la orofaringe y es tragada. Esta cantidad remanente puede ser absorbida hacia la circulación sistémica a través del hígado. Esta fracción se encuentra altamente disminuída cuando se utiliza una mascarilla para inhalación(spacer) y un aerosol que entregue la dosis exacta.

Existen importantes diferencias entre el metabolismo de los distintos fármacos glucocorticoides. La blecometasona es metabolizada a su forma más activa blecometasona monopropionato, en muchos tejidos incluyendo el pulmón, pero no existe información sobre la formación, absorción o metabolismo de este metabolito en seres humanos.

La flunisolida y la budesonida están sujetas a metabolismo de primer paso en el hígado, por lo tanto muy poca droga alcanza la circulación sistémica.

Muy poco se conoce acerca de la distribución de la triamcinolona. La fluticasona propionato, en cambio tiene una baja biodisponibilidad oral, lo que reduce sus efectos sistémicos.

Características específicas farmacocinéticas de los glucocorticoides más usados en Chile:

Blecometasona: Se absorbe rápidamente a través de los tejidos respiratorio y gastrointestinal; sin embargo, los efectos sistémicos no suelen producirse con dosis habituales, debido a su rápido metabolismo. Su unión a las proteínas es alta (65% a 90%). Se metaboliza en el hígado y, aunque se puede producir alguna mejoría en menos de 1 semana, para conseguir una mejoría apreciable pueden ser necesarias de 1 a 4 semanas. Su vía de eliminación principal es la fecal y 12% a 15% puede excretarse por la orina.

Flunisolida: Es un corticoide fluorado que administrado por vía inhalatoria (acción tópica directa) desarrolla una notable actividad antialérgica y antiinflamatoria, por su mayor afinidad por el receptor corticoideo intracelular y su más prolongado efecto local. Se logra una absorción efectiva, con niveles séricos máximos a los 60 minutos. La principal vía de eliminación es la urinaria (>50%), con una excreción similar en las heces. En apariencia la flunisolida no se metaboliza en el tejido pulmonar, pero luego de su inhalación y absorción es transportada al hígado para su biotransformación metabólica.Su ligadura con las proteínas plasmáticas es mediana (50%).

Budesonida: Es un nuevo y potente corticoide no halogenado tópico y sistémico (aerosol), con una potencia similar a la fluocinolona y 10 veces superior a la prednisolona y triamcinolona.

Triamcinolona: Su unión a las proteínas es alta. Por vía oral se absorbe en forma rápida y se metaboliza en el hígado. Se elimina principalmente mediante metabolismo seguido de excreción renal de los metabolitos inactivos.

Fluticasona: Es un moderno corticosteroide tópico de elevada acción antiinflamatoria-antiexudativa local y mínimos efectos sistémicos. Su indicación específica es la rinitis alérgica; en forma de aerosol nasal con una dosis diaria permite dominar la rinorrea y las crisis de estornudos.

 

Efectos colaterales generales de los glucocorticoides

 

Efectos Locales: Dependen de la dosis, frecuencia de la administración y la liberación sistémica.

Disfonía: es el efecto colateral más común, puede ser por miopatía de los músculos faríngeos y es reversible cuando se detiene el tratamiento.

Candidiasis orofaringea: principalmente en ancianos y en especial cuando la frecuencia es más de dos veces al día.

Otras complicaciones: Los glucocorticoides inhalatorios, inclusos en altas dosis, no incrementan la frecuencia de infecciones, tales como la tuberculosis, en las vías aéreas respiratorias bajas. El epitelio de la vía aérea no se vuelve atrófico, incluso luego de 10 años de terapia. La Tos e irritación a la orofaringe, algunas veces acompaña al reflejo de la broncoconstricción, que puede ocurrir cuando los glucocorticoides se dan en aerosoles.

 

Efectos Sistémicos: Deben ser considerados al ser utilizados en largos períodos y en niños. Los efectos sistémicos dependen de muchos factores, incluyendo la dosis, la descarga sistémica usada, el sitio de descarga (gastrointestinal, pulmonar) y la respuesta individual del paciente a la droga.

- Efectos de la descarga sistémica: depende de la cantidad de droga absorbida a la circulación sistémica. Los pacientes con glucocorticoides en polvo inhalatorio, deben lavarse la boca para reducir los efectos sistémicos. Para reducir el depósito oral y la absorcion sistémica, todos los pacientes que reciben una dosis diaria de no menos de 800ug de un inhalador (dependiendo del tipo) deben usar una mascarilla (spacer) o lavarse la boca después de la inhalación. La porción de dosis que entra en los pulmones puede también ser absorbida a la circulación sistémica.

- Supresión de la función Hipotalámica-pituitaria-adrenal: la suprime reduciendo la producción de corticotrofina que ha su vez reduce la secreción de cortisol por la glándula adrenal. El grado de supresión depende de la dosis, duración, frecuencia y buen uso de la administración de glucocorticoides. La supresión adrenal prolongada puede en primer lugar reducir la respuesta adrenal al stress, pero no se ha encontrado la evidencia en glucocorticoides inhalatorios.

- Efecto del metabolismo en el hueso: reducen la masa osea directamente mediante la inhibición de formación de hueso, e indirectamente inhibiendo la secreción de andrógenos en la pituitaria gonadal y sistema adrenal y por limitación de la absorción de Ca++ en los túbulos renales, con lo cual causan hiperparatiroidismo secundario. La terapia con glucocorticoides orales es una causa bien conocida de osteoporosis y aumenta el riesgo de fracturas de vértebras y costillas. No hay ningún estudio que indique que el tratamiento con glucocorticoides inhalatorios cause un aumento en el riesgo a fracturas. La densidad mineral del hueso puede ser inhibida por grandes dosis de glucocorticoides inhalados, pero sus efectos se confunden, pues estos pacientes también reciben glucocorticoides orales de forma intermitente.

- Efecto en el crecimiento: el efecto de los glucocorticoides inhalatorios en el crecimiento, no se conoce bien, pues el asma por si sola posee efectos en el crecimiento.

- Efecto en el tejido conectivo: los glucocorticoides orales y tópicos causan adelgazamiento de la piel, que fácilmente sufre lesiones abrasivas, esto se produce porque disminuye la sustancia de crecimiento celular, que está incluida en la dermis, propios del efecto inhibitorio de las drogas sobre los fibroblastos dérmicos.

- Cataratas: el tratamiento prolongado con glucocorticoides orales aumenta el riesgo de cataratas subcapsular posterior y existen algunos reportes de pacientes con cataratas que toman glucocorticoides inhalatorios.

- Efectos metabólicos: no hay evidencia que los glucocorticoides inhalatorios tengan importancia clínica en los efectos metabólicos. La glucosa en ayuna y las concentraciones de insulina no varían después de las dosis con blecometasona por sobre 200ug en adultos y dosis de budesonida por sobre 800ug en niños. En un grupo de pacientes con asma controlada pobremente, altas dosis de blecometasona o budesonida, sorpresivemente disminuyen la resistencia a la insulina y mejora la tolerancia a la glucosa, sugiriendo que el asma misma pueda ser causa primaria en anormalidades del metabolismo de carbohidratos.

- Efectos hematológicos: Los glucocorticoides inhalatorios pueden reducir el número circulante de eosinófilos. También pueden causar un ligero aumento en el conteo de neutrófilos circulantes.

- Efectos en el sistema nervioso central: Se han descrito alteraciones siquiátricas que no han sido aún comprobadas.

- Seguridad en el embarazo: No existe evidencia de que los glucocorticoides inhalatorios tengan un efecto en las mujeres embarazadas o el feto. El amamantamiento no se encuentra contraindicado en tratamientos con glucocorticoides inhalatorios.

 

Leucotrienos e inhibidores de leucotrienos

 

 

Los leucotrienos se sintetizan predominantemente por los mastocitos, macrófagos, eosinófilos y basófilos, a partir de una molécula precursora, el ácido araquidónico, que es uno de los tres ácidos grasos esenciales presentes en la membrana de todas las células (Figura 1). El ácido araquidónico se libera a partir de los fosfolípidos de membrana, mediante la acción de la fosfolipasa A2 activada y posteriormente se transforma al producto intermedio 5-hidroperoxieicosatetraenoico (5-HETE) y a LTA, mediante la acción conjunta de la 5-lipooxigenasa y de la proteína activadora de la 5-lipooxi-genasa (FLAP). A través de esta vía se generan diferentes tipos de leucotrienos.

El primero de ellos es el inestable LTA4 que es rápidamente convertido a LTB4, mediante la acción de una hidrolasa, o a LTC4 , mediante la acción de la sintetasa de LTC4. Este último producto se transporta activamente hacia el exterior de la célula, donde se metaboliza a LTD4 y posteriormente a LTE4 . Los leucotrienos C4, D4 y E4 poseen un radical cisteína y, por ello, se denominan conjuntamente cisteinilleucotrienos.

Se han descrito dos tipos de receptores para los cisteinilleucotrienos: receptores para el LTB4 (receptores BLT) y receptores para cisteinilleucotrienos (receptores CisLT). Dentro de estos últimos, se ha identificado un subtipo que se bloquea por los antagonistas conocidos (receptores CisLT1 ) y un segundo subtipo de receptores resistentes al bloqueo (receptores CisLT2 ). En el músculo liso de las vías aéreas humanas, tanto el LTC4 como el LTD4 y LTE4 actúan sobre receptores CisLT1.

 

Fármacos Antileucotrienos

 

A la vista del importante papel de los leucotrienos en la patogenia del asma, no resulta sorprendente que la industria farmacéutica se haya esforzado en desarrollar fármacos que bloqueen las acciones de estos agonistas. En los estudios preclínicos, se han investigado un importante número de moléculas, pero sólo unas pocas han conseguido superar esta fase.

Se han descrito cuatro grupos de fármacos que interfieren con la síntesis o con la actividad de los leucotrienos (Figura 1):

– Inhibidores de la 5-lipooxigenasa, que bloquean directamente la actividad catalítica del

enzima.

– Inhibidores de la FLAP, que desplazan el araquidónico de su lugar de unión sobre la molécula FLAP e impiden que se utilice como un substrato para la 5-lipooxigenasa.

Antagonistas competitivos del LTB4.

Antagonistas competitivos de los cisteinil-leucotrienos (LTC4 , LTD4 y LTE4 ), que actúan a nivel del receptor.

Veamos ahora algunos ejemplos de inhibidores de leucotrienos y su eficacia clínica.

Montelukas: es un potente inhibidor de la unión de los cisteinil leucotrienos a su receptor, el CysLT1, y de esta forma impide las acciones farmacológicas de LTC4, LTD4 y LTE4. La unión de esta droga al receptor CysLT1 es de alta afinidad y específica, ya que no puede fijarse a otro de los receptores de los cisteinil leucotrienos (CysLT2), ubicado principalmente en los vasos sanguíneos pulmonares. Se absorbe bien por vía oral, independientemente de la presencia o no de alimentos, a diferencia de su similar el zafirlukast que debe ingerirse 1 a 2 horas después de las comidas

Este medicamento ha demostrado un efecto broncodilatador neto, que puede expresarse como un incremento diferencial del FEV1 (volumen espiratorio forzado en un segundo) del 5-10% sobre placebo.

Inhibe tanto la respuesta inmediata como la tardía ante la respuesta con un alergeno en una cuantía de 69 a 54% en modelos experimentales animales.

Montelukast presenta un perfil toxicológico aparentemente moderado, sin manifestaciones tóxicas específicas y con datos que indican una incidencia no importante de efectos adversos, generalmente de carácter leve y transitorio (cefalea, molestias digestivas, etc).

Zafirlukas: es un antagonista de los receptores para ciertos leucotrienos (LTC4, LTD4 y LTE4), cuya activación participa en la reversión lenta de la anafilaxia. El fármaco antagoniza la contracción del músculo liso por efecto de los leucotrienos C4, D4 y E4, y previene el incremento de la permeabilidad vascular, por lo que reduce la edematización y la migración de eosinófilos hacia las vías respiratorias. No se une a los receptores de prostaglandinas, tromboxanos, acetilcolina e histamina;en algunos pacientes previene la respuesta asmática inducida por el ejercicio y los alérgenos, y en estudios clínicos demostró que reduce alrededor de 100 veces el umbral de sensibilidad a la acción broncoconstrictora de los leucotrienos administrados por inhalación. Se administra por vía oral, la Cpmáx se alcanza a las 3 horas y la vida media es de 10 horas. La administración con los alimentos reduce severamente la biodisponibilidad. Se metaboliza extensamente y los metabolitos se excretan por vía biliar (89%) y renal (10%). La unión a las proteínas plasmáticas es cercana a 100%.

En un estudio inicial se demostró que una dosis única de 40 mg bloqueaba significativamente la broncoconstricción inducida por LTD4 inhalado en individuos sanos, protegiendo entre 12 a 24 hrs.

Dentro de los efectos adversos encontramos cefalea, trastornos gastrointestinales, hipersensibilidad, rash ampollar, urticaria, angioedema. Raramente se presenta alteración de las transaminasas hepáticas reversible tras la suspensión del tratamiento. Riesgo de aumento de incidencia de infecciones respiratorias en ancianos.

Zileuton: El zileuton es un inhibidor de la 5-lipoxigenasa. El zileuton se absorbe bien en el tubo digestivo alcanzando concentraciones máximas plasmáticas entre 1 y 3 horas después de la dosis oral de 200-800 mg. La vida media es de 2.3 horas, la depuración plasmática es de 737 ml por minuto con un volumen de distribución de 167 litros. La tasa de depuración hace suponer una eliminación rápida en una primera pasada por el hígado.

Las principales reacciones adversas son leves y autolimitadas. Se ha informado aumento en las enzimas hepáticas que volvieron a valores normales al suspenderse el fármaco. El efecto adverso clínico más frecuente ha sido cefalea; sin embargo, no hubo diferencias significativas con respecto al grupo de control con placebo. Otras molestias han sido dispepsia y leucopenia.

 

ANTIINFLAMATORIOS RESPIRATORIOS NO ESTEROIDEOS

El cromoglicato tiene una potencia antiinflamatoria en el árbol respiratorio inferior a la de los corticosteroides. Hasta hace poco se pensaba que estaba desprovisto por completo de efectos broncodilatadores directos, aunque recientes evidencias sugieren lo contrario. Su utilidad en el asma y otras patologías se basa principalmente en el control antiinflamatorio local.

Los datos, indican que posee un efecto antialérgico, producido por la estabilización de los mastocitos presentes en bronquios, mucosa nasal, aparato digestivo o piel. Como consecuencia de ello, no se produce la liberación de histamina y otros mediadores bioquímicos, principalmente leucotrienos y prostaglandinas. La forma en que se estabilizan los mastocitos, se cree, es a través de un bloqueo de la entrada de calcio en la célula.

Se sospecha, sin embargo, que el efecto del cromoglicato se debe, al menos en forma parcial, a otros mecanismos. Otros fármacos con elevada potencia estabilizante de mastocitos prácticamente carecen de efecto antiasmático. Entre los mecanismos adicionales sugeridos se encuentran los siguientes:

- Inhibición de la fosfodiesterasa, con lo que se reduce la degradación de AMPc y, especialmente, de GMPc.

- Inhibición de la liberación y/o antagonismo de neuropéptidos (neurocinina B y sustancia P).

- Supresión de los efectos del PAF.

Una de las últimas hipótesis formuladas sobre el mecanismo de acción del cromoglicato se basa en la potenciación de la vía del NO (óxido nítrico). Esta pequeña molécula ha sido propuesta como uno de los neurotransmisores esenciales en el aparato respiratorio, que sería capaz de inhibir la broncoconstricción de origen alérgico y reducir la cantidad de histamina presente en la sangre. Además, los macrófagos son capaces de producir NO, tras ser activados por citocinas, el cual estimula la producción de GMPc, que sería el principal efector celular del proceso. Por lo que respecto al efecto a largo plazo del cromoglicato, parece que es debido a un bloqueo de la emigración de eosinófilos.

Dentro de las reacciones adversas se encuentran, para la vía nasal: angioedema, tos, prúrito, sibilancias. Los efectos sistémicos incluyen, rash cutáneo, cefalea, artralgias y náuseas. Su vida media es de alrededor de 80 minutos.

El nedocromilo, tiene un efecto también más potente. Experimentalmente se ha comprobado que es capaz de inhibir la liberación de PGD2 e histamina a partir de los mastocitos, así como la movilización de neutrófilos y eosinófilos. También inhibe la propagación del impulso neural en las fibras C de la pared de las vías respiratorias, provocando con ello una reducción de la liberación de neuropéptidos.

Tiene baja absorción gastrointestinal, la depuración plasmática es rápida y las dosis sucesivas no se acumulan. El 70% se excreta en la orina sin sufrir ninguna modificación, el 30% restante es excretado por las heces. Dentro de sus reacciones adversas están cefaleas, náuseas, erupciones cutáneas, golpes de calor, irritación faríngea, y vértigo.

Para finalizar, podemos decir que el uso de medicamentos antiinflamatorios, para el tratamiento de algunas enfermedades respiratorias, que cursan con procesos inflamatorios dentro de su etiopatogenia, ha ido dentro de este último tiempo, en notable aumento. Esto se debe principalmente al descubrimiento de que ciertas enfermedades respiratorias poseen un gran complejo inflamatorio en su base patogénica, a nuevos descubrimientos dentro de la inmunologia y fisiopatología de la inflamación y a la creación de nuevos y mejores medicamentos, más efectivos y más seguros, para tratar estas patologías.

Los glucocorticoides son los antiinflamatorios más ampliamente usados en este tipo de enfermedades. Ultimamente han aparecido en el mercado los Inhibidores de Leucotrienos, que aún continúan siendo estudiados, pero que han sido bastante aceptados por presentar menores efectos adversos, e incluso en muchas pruebas mejorar el rendimiento de los glucocorticoides y del asma inducida por AINES. Desde hace años se conoce que el 5-10% de los asmáticos sufren episodios severos tras la administración de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) inhibidores de la ciclooxigenasa. Estudios recientes han demostrado que los pacientes con asma e intolerancia a AINEs muestran una síntesis excesiva de cisteinil-leucotrienos y una mayor sensibilidad a estos agentes, administrados mediante inhalación. Además, existen pruebas suficientes de que los episodios de asma inducidos por los AINEs son, en gran parte, consecuencia de los efectos de los cisteinil-leucotrienos. Por lo tanto, el uso de Inhibidores de leucotrienos en estos pacientes sería un gran beneficio para su salud.

Por último, encontramos a los antiinflamatorios respiratorios no esteroidales, cuya potencia es menor, pero que por mucho tiempo se han usardo y probablemente se seguirán utilizando.

 

Bibliografía

 

Guyton, a., Hall, J. (1996) Tratado de fisiología médica. Interamericana- Mc Graw Hill, Nueva York.

Prieto, L. Eficacia clínica de los antagonistas de cisteinil-leucotrienos en el asma. Rev. Esp. Alergol inmunol Clin. 1998;13:11-22.

Barnes, P. Drug Therapy: Inhaled Glucocorticoids for asthma. N Engl J Med 1995;332:13.

Drazen, J, Israel E, O’Byrne P. Treatment of asthma with drugs modifyng the leukotriene pathway. N Engl J Med 1999;340:197-206.

Germany A, Martí M, Medina M, Rusolph I.(1996) Manual de Farmacología. Volumen II, Segunda edición, Facultad de Ciencias Biológicas Dpto. de Farmacología, Universidad de Concepción.

Cruz E, Moreno R.(1999) Aparato Respiratorio fisiología y clínica. Cuarta edición, Mediterráneo, Santiago de Chile.

Lépori L. (1998) P.R. Vademecum. RL Editora, Santiago, Chile.