TRATAMIENTO ANTITROMBÓTICO

Autor: Daniel Morales, 5to Medicina, UCSC

Heparina

 

La heparina es una sustancia muy heterogénea, constituida por glucosaminoglicanos (GAG), de peso molecular variable, en promedio de 15.000 y extremos entre 4.000 y 40.000 dalton. Las fracciones difieren en su afinidad por antitrombina III. La vida media es dosis dependiente. Administrando 3.000 unidades, la vida media es aproximadamente de 40 minutos; administrando 10.000 unidades, la vida media es de 69 a 83 minutos. La heparina cruza mal las barreras biológicas debido a su polaridad y a su gran tamaño molecular. No se absorbe por la mucosa intestinal ni pasa a través de la placenta ni a la leche materna.

La heparina es metabolizada en el hígado gracias a la enzima heparinasa, los productos metabólicos son inactivos y se eliminan por la orina.

Tanto en pacientes insuficientes renales como hepáticos, la vida media de la actividad anticoagulante de la heparina es más larga que en sujetos normales.

El efecto anticoagulante es inmediato, actuando indirectamente por medio del cofactor plasmático antitrombina III(ATIII). Esta última es una alfaglobulina inhibitoria de las serinoproteasas, que neutraliza varios factores de la coagulación activados: XII, precalicreína, XI, IX, X, trombina, XIII. La heparina se une con la ATIII a nivel de lisina e induce cambios en la configuración de la molécula, exponiendo sitios activos de unión a trombina y otras serinoproteasas.

La antitrombina III forma complejos irreversibles con la trombina, y en consecuencia, ambas proteínas son inactivadas. La heparina acelera mucho la velocidad, pero no el grado de la reacción.

Las dosis bajas de heparina aumentan la actividad de ATIII particularmente contra el factor Xa y la trombina. Los pacientes que reciben tratamiento endovenoso con heparina experimentan reducción progresiva de los niveles de ATIII hasta valores próximos a un tercio de los normales y aumentan paradójicamente la tendencia trombótica. El descenso ocurre entre el segundo y octavo día de tratamiento, siendo el sexto el más frecuente. Suspendido el tratamiento, los niveles plasmáticos de ATIII retornan a la normalidad en tres días.

 

Vía de administración y dosis

 

La heparina posee una enorme amplitud del rango terapéutico de las dosis.

La heparina se usa en dosis baja de 5.000 UI cada 8 ó 12 horas por vía subcutánea profunda para la prevención postoperatoria de trombosis venosa y de embolia pulmonar en pacientes mayores de 40 años de edad, sin alteraciones de la hemostasia, sometidos a cirugía abdominal mayor electiva y operaciones torácicas. Otras indicaciones son infarto agudo del miocardio e inmovilización prolongada. Debe iniciarse su administración dos horas antes de la intervención quirúrgica y debe mantenerse durante siete días, o hasta que el paciente sea dado de alta. No requiere control de laboratorio porque estas dosis no modifican los resultados de las pruebas de coagulación de rutina.

En pacientes con trombosis venosa o embolia pulmonar se usa heparina a dosis plena, que varía entre 20.000 y 60.000 por día. El tratamiento por vía endovenosa intermitente se inicia con 10.000 UI, y se continúa con 5.000 cada cuatro a seis horas. El tratamiento por infusión endovenosa continua se inicia con dosis de carga de 5.000 a 10.000 UI. Se prepara una solución con 6.000 IU en 10ml de suero para ser administrada en seis horas, ajustando la dosis según el tiempo de tromboplastina parcial activado (Tabla 1).

 

Tabla 1. Nomograma de Ajuste de Infusión de Heparina Para Reactivos Estándar de TTPK (26-36 Seg)

TTPa(s)

Dosis bolo(U)

Parar Infusión

(min)

Cambio

(ml/h)

Repetir TTPa

<40

3.000

0

+2

6h

40-49

0

0

+1

6h

50-75

0

0

0 (sin cambio)

día siguiente

76-85

0

0

-1

día siguiente

86-100

0

30

-2

6 h

101-150

0

60

-3

6 h

>150

0

60

-6

6 h

 

A medida que la ATIII decrece, se requiere más heparina para producir el efecto antitrombótico.

En circulación extracorpórea, diálisis renal y embolia pulmonar masiva se usa heparina en dosis altas, mayor de 60.000 UI en 24 horas.

 

 

Efectos secundarios de la heparina

 

a) Hemorragias: La estimación de una hemorragia en un enfermo tratado con heparina varia según la experiencia personal del clínico. Actualmente con el uso de la heparina de bajo peso molecular, la aparición de un hematoma en un brazo en un enfermo al que le han extraído una muestra de sangre y se halla bajo este tratamiento constituye un signo de alarma, en cambio es normal y no se evalúa la aparición de hematomas en el abdomen en los puntos de inyección. Por ello es difícil evaluar la literatura, aunque se considera una incidencia de hemorragia severa (fatal o que requiere prolongar la hospitalización por este motivo ) entre el 2 % y el 5 % de enfermos tratados. Las hemorragias graves se producen intracraneales o retroperitoneales. Aunque también se presentan las musculares (atención al falso diagnóstico de trombosis venosa y tratamiento con heparina en roturas de fibras musculares, por la posibilidad de provocar un sindrome compartimental). Las hemorragias menores: hematomas en los puntos de inyección o hematurias se observan en uno de cada dos enfermos.

 

El riesgo de hemorragia por la heparina se acrecienta en los casos siguientes:

 

1.Afectación del estado general

2.Existencia de diatesis hemorrágica congénita o adquirida: hepatopatía crónica

3.Antecedente de paro cardíaco recuperado

4.Traumatismo o intervencion quirúrgica en los dos meses precedentes

5.Superficie corporal inferior a 2 m2

6.Anemia severa

7.Insuficiencia renal crónica

8.Cancer en evolución

9.Superar las 20000 U / m2 / dia

10.Adiministración endovenosa a intrevalos

11.Alargamiento del tiempo de cefalina por encima del margen terapéutico

 

Antídoto: Si la hemorragia es leve se disminuye la dosis de heparina o se para esta hasta que el efecto haya cesado. Si requiere una rápida corrección se debe administrar sulfato de protamina a una dosis idéntica a la administrada en tratamiento. Debe considerarse que la protamina produce efectos adversos: hipotensión e hipertensión pulmonar grave, así como efecto anticoagulante que aparece tras la neutralización de la heparina circulante, para ello debe administrarse lentamente (1000 unidades/minuto). Esta misma substancia se usa para neutralizar las heparinas de bajo peso molecular aunque el efecto neutralizante no es total. El cálculo de la dosis a administrar es difícil de realizar dado que interviene la vía de administración, la farmacocinética del producto y el tiempo transcurrido desde la última inyección.

 

b) Trombosis-trombopenia. En ocasiones el tratamiento heparínico puede producir una disminución de la cifra de plaquetas .Existen dos formas de presentación:

-Trombopenia que aparece durante los primeros días de tratamiento. Es moderada y se corrige a pesar de continuar el tratamiento. Parece menos frecuente al utilizar las heparinas de bajo peso molecular

 

-Trombopenia grave, que aparece cuando se instaura tratamiento heparínico por vez primera, entre los días 5 y 20 del tratamiento. La trombopenia es profunda y en lugar de producir un cuadro hemorrágico provoca accidentes trombóticos. Si ha existido exposición previa a la heparina el fenómeno tiene lugar a los dos o tres días de tratamiento.

El mecanismo de producción de ambas trombopenias es el mismo, en efecto 10 % de los enfermos tratados con heparina presentan anticuerpos contra las plaquetas, si el titulo es elevado y/o existe una reactividad individual de las plaquetas se produce una trombopenia moderada. En un pequeño porcentaje se produce una activación importante de las plaquetas, instalándose entonces agregados plaquetarios que provocan el fenómeno trombótico .Esto sucede en 0.5 % de los enfermos tratados. El mecanismo íntimo productor de estas trombopenias seria la formación de anticuerpos contra el complejo heparina - factor plaquetario 4 (que procede de los gránulos plaquetarios), este complejo se deposita sobre la superficie de las plaquetas, sobre el mismo se adhieren los anticuerpos por su terminacion Fab y acoplándose al receptor Fc de las plaquetas en su parte terminal Fc. Ello provocaría la emisión de una señal de activación plaquetaria

La localización de las trombosis varia según sea la patología por la que se ha iniciado el tratamiento heparínico, así trombosis venosas en los tratamientos profilácticos quirúrgicos (sin olvidarse de las trombosis renales, mesentérica, cerebrales o el priapismo); trombosis arteriales en caso de profilaxis por riesgo de trombosis arterial o en su tratamiento. También pueden observarse cuadros de coagulación intravascular diseminada.

Ni la dosis de heparina ni la vía de administración condicionan la aparición de estas trombopenias solo la duración del tratamiento. También se observan con las heparinas de bajo peso molecula , aunque en menor cuantía, presentando el anticuerpo una reacción cruzada con las heparinas tradicionales. Por ello es arriesgado administrar una heparina de bajo peso molecular al enfermo que ha presentado una trombopenia con la heparina tradicional .

 

Para su prevención es necesario controlar el recuento de plaquetas de forma periódica en los enfermos tratados con heparina. Este control debe realizarse de forma frecuente al menos durante el primer mes, luego puede espaciarse.

Pero es conveniente realizarlo durante todo el tratamiento . Si existe una reducción de la cifra de plaquetas al 50 % de la dosis inicial o si desciende por debajo de 100000 plaquetas / mm3 debe detenerse el tratamiento . La confirmación por pruebas biológicas es retardada, y produce falsos negativos, luego carece de utilidad. Solo una trombocitosis postsupresion de la heparina confirma la sospecha diagnóstica.

En caso de necesitar un tratamiento anticogulante debe continuarse con anticoagulantes orales.

 

c)Reacciones alérgicas y de hipersensibilidad. Son raras y van desde la rinitis al shock anafiláctico, pasando por reacciones cutáneas. Puede detectarse por realización de test cutáneos .

 

d) Reducción de la síntesis de aldosterona: se observa una reducción de la síntesis de aldosterona que solo tiene valor en enfermos diabéticos, con insuficiencia renal o en tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos o inhibidores del enzima de la conversión de la angiotensina, en que se produce una hipercalemia. Este dato debe considerarse en la supresión heparínica en enfermos cardíacos.

 

e) Osteoporosis: con un tratamiento con heparina estandard prolongado mas de 6 meses a una dosis superior de 15000 UI / día se produce una disminución de densidad ósea, con riesgo de fracturas espontáneas. En menos de 5 % de casos aparecen este u otros accidentes clínicos (aplastamiento vertebral, fractura de costilla, dolor lumbar), existirían factores predisponentes (embarazo, menopausia). Con el uso de las heparinas de bajo peso molecular parece que no se produce este efecto secundario .

 

f) Alteraciones biológicas: se ha observado disminución, sin importancia, de la tasa de antitrombina III, así como aumento de las enzimas hepáticas, pero nunca por encima de dos veces su valor basal, tampoco posee importancia, ya que al suprimir el tratamiento se recuperan los valores normales. En raros casos se ha observado la aparición de una autentica citolisis hepática.

 

Control del tratamiento. El TTPA es el método de preferencia que mide el efecto global de la heparina y ha desplazado ventajosamente al tiempo de coagulación clásico en el control del tratamiento anticoagulante con dosis intermedia. El TTPA debe determinarse cada día en pacientes sometidos a terapia por vía endovenosa, mediante infusión continua. El rango terapéutico, se acepta entre 1,5 a 2,5 veces el tiempo basal del paciente, es por eso que antes de iniciar el tratamiento se debe tomar un examen de TTPA al paciente. Si dicho valor no está disponible, se puede usar el resultado de un control normal procesado simultáneamente, o bien el valor máximo del rango normal.

 

Heparina fraccionada o de bajo peso molecular

 

Se producen por la despolimerización, química o enzimática de las heparinas convencionales. Existe una gran proporción de cadenas que poseen 18 azucares o sea 5400 daltons. Por debajo de esta longitud los efectos de la heparinas cambian desde el punto de vista enzimático, como su farmacocinética.

Por ello estas heparinas poseen poca acción inhibidora de la trombina y si en cambio conservan la acción inhibidora sobre el Factor X activado.

Algunas enzimas de la coagulación activadas, como la trombina, para ser neutralizados rápidamente por la antitrombina III, necesitan ser ligadas además por la propia heparina, por ello cuando la heparina es de cadena corta, como sucede con las heparinas de bajo peso molecular no se produce esta neutralización. Esta circunstancia explica la ausencia de actividad antitrombínica de las heparinas de bajo peso molecular. En cambio si poseen la capacidad de potenciar la neutralización de aquellos enzimas activados que no requieren ser inmovilizados por la heparina para su rápido acoplamiento con la Antitrombina III, como sucede principalmente con el Factor X activado.

Por vía subcutánea su vida media es dos veces la de la heparina tradicional, con una biodisponibilidad de un 90%. No se une a proteínas plasmáticas; por ello su efecto es predecible a dosis fija, puede dosificarse casa 24 horas, y no requiere control de laboratorio.

No cruza la placenta ni se ha detectado en la leche materna.

Su eficacia está demostrada en la profilaxis de trombosis venosa profunda en pacientes que sufren inmovilización prolongada y en pacientes quirúrgicos.

 

Anticoagulantes Orales

 

Los anticoagulantes orales se utilizan en la profilaxis y tratamiento de la trombosis, tanto venosa como arterial. Según su estructura química se clasifican en: a) derivados de la 4-hidroxicumarina: el dicumarol, el accenocumarol, la warfarina, el femprocurón y el biscumacetato, y b) derivados de la indan 1-3 diona: la fenindiona y la difenadiona.

Tanto el acenocumarol como la fenindiona son absorbidos totalemnte del tracto gastrointestinal en un tiempo variable entre dos a doce horas después de una dosis única. Circulan unidos a albúmina plasmática. Se unen a un receptor de la célula hepática; son metabolizados en el hígado y eliminados por la orina. Los metabolitos de la fenindiona dan a la orina un color anaranjado que no debe ser confundido con hematuria.

 

Mecanismo de acción

 

Impiden una actividad biológica normal de los factores vitamina K dependientes: las proteínas coagulantes II, VII, IX y X, las anticoagulantes proteína C y S y otras no relacionadas con la hemostasia como la osteocalcina. Para unirse a sus cofactores en la superficie de los fosfolípidos, estas proteínas han de sufrir un cambio conformacional en presencia de calcio. La capacidad de unión al calcio requiere la g -carboxilación del ácido glutámico de sus regiones aminoterminales, lo cual ocurre en el hígado por medio de la enzima carboxilasa. Esta, a su vez, necesita como cofactor a la vitamina K en su forma reducida, que en la reacción de carboxilación es oxidada a epóxido (inactiva). Los antiacoagulantes orales interfieren en la conversión de la vitamina K inactiva en vitamina K activa. El hígado producirá proteínas parcialmente carboxiladas y decarboxiladas, que poseerán, por consiguiente, una actividad disminuida o nula; y además pueden competir con las proteínas biológicamente activas.

El descenso de la concentración plasmática de los factores vitamina K dependientes depende de su vida media. El primero en ser afectado por su corta vida media, seis horas, es el factor VII. Luego lo hacen los factores IX, X y II, con vida media de 24, 40 y 60 horas respectivamente. El efecto pleno del tratamiento se obtiene después de 5 a 7 días de aplicación. Los niveles plasmáticos de proteína C descienden precozmente (posee 6 horas de vida media) después de iniciado el tratamiento. Este hecho, más la lentitud de la caída de los niveles plasmáticos de los factores de coagulación, fundamentan el uso simultáneo de heparina, en dosis habituales, durante los primeros días.

 

Control de laboratorio y dosificación. El efecto del tratamiento con medicamentos anticoagulantes se controla a través del tiempo de protrombina (TP). Es usual expresar los resultados del TP en porcentaje del valor obtenido en sujetos normales. La recomendación internacional es reemplazar esta expresión por un índice que representa las veces que se prolonga el tiempo normal de acuerdo con un etalón internacional. Esta expresión se conoce como INR (International Normalized Ratio). Los reactivos comerciales disponibles están calibrados respecto del patrón internacional de referencia y facilitan a los laboratorios expresar los resultados en INR.

Algunas recomendaciones terapéuticas de INR son:

INR 2 a 3 y tratamiento transitorio en primer cuadro de trombosis venosa profunda (TVP) o tromboembolismo pulmonar (TEP) sin otro factor de riesgo, y cardioversión eléctrica.

INR 2 a 3 y tratamiento indefinido en plastia mitral, fibrilación auricular asociada o no a valvulopatía (existen normas especiales), antecedentes de TVP en más de una ocasión, o TVP asociada a un síndrome de hipercoagulabilidad permanente.

INR 2,5 a 3,5 y tratamiento permanente en prótesis valvular mecánica y embolia sistémica recurrente o en pacientes con tromboembolismo durante su tratamiento anticoagulante.

 

La dosis necesaria para obtener y permanecer en el rango terapéutico recomendado depende de cada paciente. La sobredosificación se asocia directamente con mayor probabilidad de sangramiento, y la dosificación insuficiente, con riesgo de recurrencia de la trombosis.

Durante las dos primeras semanas de tratamiento, los controles de TP deben practicarse con frecuencia diaria, o día por medio. Estabilizado el TP en el rango de INR recomendado, los controles de laboratorio se distancian progresivamente a dos o tres semanas, y en pacientes estables, una vez al mes.

Los efectos colaterales de los derivados del dicumarol son escasos; pueden provocar irritación gástrica, dermatitis, y reacciones de urticaria. En los pacientes con déficit de proteína C se produce, al comienzo de la terapia, un cuadro de necrosis cutánea, en el que histológicamente se encuentran trombos en la microcirculación.

 

Tratamiento anticoagulante y hemorragia. El mayor riesgo del tratamiento anticoagulante oral o parenteral lo constituyen las hemorragias. Se presenta con una frecuencia de 2 a 5% en pacientes con tratamiento oral y de 5 a 20% en tratamiento con heparina. El riesgo de sangramiento mayor se asocia especialmente a:

Presencia de enfermedades concomitantes: enfermedad cardíaca severa, disfunción hepática, insuficiencia renal, cáncer o anemia severa.

Tiempo de protrombina o TTPA mayor que dos veces el normal.

Deterioro de la función hepática durante el tratamineto.

Uso de heparina en mayores de 60 años.

En el caso de la heparina, el sangramiento menor puede tratarse con suspención de la dosis y medidas locales. En hemorragias masivas puede ser necesario el uso de sulfato de protamina, que se administra por vía endovenosa lenta en dosis de 1mg /100 U de heparina a ser neutralizada. No administrar más de 50 mg en 10 minutos.

La dosificación excesiva del tratamiento anticoagulante oral con frecuencia se manifiesta por sangramiento de encías y equímosis, rara vez con hematuria macroscópica y por excepción, con hemorragia digestiva o de otros territorios, como el sistema nervioso central. Las hemorragias mínimas se corrigen modificando las dosis del anticoagulante; la hematuria interrumpiendo el tratamiento y con reposo. Sólo excepcionalmente se recurre a la vitamina K (10-20mg), ya que se expone a la formación de coágulos en la pelvis renal y a cólicos. Eventualmente se sugiere la administración de plasma fresco congelado.

 

Antiagregantes plaquetarios

 

Acido acetilsalicílico. En las plaquetas se sintetiza tromboxano A2(TX A2), que induce la agregación plaquetaria y es un potente vasocontrictor. Por un mecanismo similar, en las células endoteliales se sintetiza prostaciclina (PGI2), que inhibe la agregación plaquetaria y es un potente vasodilatador.

El ácido acetilsalicílico(AAS) bloquea la producción de TXA2 al acetilar covalentemente el centro activo de la enzima ciclooxigenasa, que produce el precursor del TXA2. La plaqueta no dispone de los mecanismos capaces de sintetizar proteínas, por lo tanto, la acción del AAS sobre el mecanismo de la síntesis de TXA2 es permanente e irreversible. En cambio, no ocurre lo mismo con la célula endotelial, la cual si puede seguir produciendo PGI2. Los estudios indican que el efecto antiagregante del AAS se logra con dosis entre 160-325mg/día, sin embargo hay estudios realizados con dósis tan bajas como 80mg día por medio, que seguirían demostrando cierta eficiencia, sin embargo están hechos con un número muy reducido de pacientes.

La mayoría de los efectos secundarios del AAS, tales como: epigastralgia, náusea, constipación, úlceras o gastritis, se minimizan utilizando estas dosis bajas, así como comprimidos recubiertos.

 

Dipiridamol. Este fármaco interfiere con la función plaquetaria incrementando la concentración celular de AMPc al inhibir la fosfodiasterasa. Además bloquea la captación de adenosina por otras células, aumentando la concentración plasmática de la misma, lo cual estimula la adenil ciclasa plaquetaria, incrementándose aún más el AMPc intraplaquetario. Todo ello hace que la plaqueta se haga refractaria a estímulos agregantes.

Como efectos secundarios puede producir cefalea, ardor epigástrico y náuseas.

 

Ticlopidina. Interactúa con la glicoproteína de membrana IIb-IIIa inhibiendo su unión al fibrinógeno, impidiendo así la agregación de las plaquetas activadas. Prolonga el tiempo de sangría con efecto máximo tras varios días de tratamiento, persistiendo esta alteración unos días tras su interrupción.

Como efectos secundarios destacan trastornos gastrointestinales y neutropenia, esta último por un mecanismo idiosincrásico.

 

Bibliografía

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