SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS

Autor: Daniel Morales, 5to Medicina, UCSC

 

Los síndromes paraneoplásicos corresponden a entidades clínicas que derivan de la afección sistémica del organismo, como respuesta a la secreción de diversos compuestos por parte de los tumores, sean estos benignos o malignos.

 

Síndromes endocrinos

 

En general, los tumores malignos, no producen hormonas esteroiroídeas; la excepción a la regla serían los linfomas, que pueden producir 1,25-dihidroxi-vitamina D a partir de la 1-hidroxivitamina D circulante. La mayoría de las neoplasias productoras de hormonas esteroidales con benignas y corresponden a glándulas que normalmente secretan esos esteroides. El feocromocitoma secreta monoaminas, como noradrenalina y adrenalina, pero no hay tumores malignos de secreción ectópica.

La gran mayoría de los síndromes hormonales que presentan los pacientes afectados por un cáncer, corresponden a la secreción de productos hormonales protéicos y peptídicos(Tabla 1).

 

Síndrome

Proteínas

Tumores asociados

Hipercalcemia maligna

PrPTH

 

PTH

Cáncer de pulmón de células no pequeñas

Cáncer de mama

Carcinoma renal

Cáncer de cabeza y cuello

Cáncer de vejiga

Mieloma

Sd. De secreción inadecuada

de ADH

AVP

Péptido natriurético

Cáncer de pulmón de células pequeñas

Cáncer de cabeza y cuello

Cáncer de pulmón de células no pequeñas

Síndrome de Cushing

ACTH

CRH

GHRH

 

GH

Cáncer de pulmón de células pequeñas

Tumores carcinoides

Carcinoide

Cáncer de pulmón de células pequeñas

Tumores insulares del páncreas

Ginecomastia

hCG

Cáncer testicular

Cáncer de pulmón

Tumores carcinoides de pulmón y tubo digestivo

Hipoglicemia por tumores de células no insulares

IGF-2

Sarcomas

 

Es frecuente que las células tumorales de órganos no endocrinos carezcan de alguno de los componentes necesarios para convertir la prohormona en una hormona biológicamente activa y en un producto de secreción. Por lo tanto, las células tumorales acaban produciendo proteínas que están relacionadas con las hormonas normales, pero que carecen, o poseen menor actividad biológica. Los pacientes con cáncer, pueden tener niveles elevados de hormonas en el plasma, sin que existan manifestaciones clínicas de este exceso.

Generalmente, la intensidad de los síndromes clínicos paraneoplásicos es paralela a la evolución clínica del cáncer. Existen algunos casos, de tumores benignos o de crecimiento lento, en que el síndrome hormonal puede ser el principal factor de morbilidad. A pesar de todo esto, las hormonas no son muy buenos marcadores tumorales; la gonadotrofina coriónica humana (hCG) es un marcador tumoral fededigno en algunas formas de cáncer testicular, pero ninguna otra hormona se utiliza para cuantificar la masa tumoral.

El mecanismo por el cual las neoplasias producen hormonas es actualmente desconocido.

 

Hipercalcemia de las neoplasias malignas

Corresponde al síndrome paraneoplásico más común, dando cuenta del 40% de todas las hipercalcemias. Se divide en hipercalcemia humoral de las neoplasias malignas (HHM), debida generalmente a hormonas circulantes, e hipercalcemia osteolítica localizada (HOL) que se debe a factores paracrinos secretados por los cánceres alojados en el hueso (mieloma). El responsable de casi todos los casos de hipercalcemia humoral es el péptido relacionado con la hormona paratiroídea (PrPTH), mientras que los mediadores de la HOL ósea son heterogénos.

 

Patogenia. El 80% de los pacientes con hipercalcemia maligna tienen HHM. El gen de la PrPTH da lugar a múltiples especies de mRNA que codifican tres proteínas maduras de 139, 141 y 173 aminoácidos. La secuencia de aminoácidos de la PrPTH tiene un 60% de homología con la PTH en los 13 primeros aminoácidos, y la actividad biológica tipo PTH de la PrPTH está contenida en los 34 primeros aminoácidos; después de esta región la secuencia de aminoácidos es diferente. La PrPTH se une a los receptores de la PTH del hueso y el riñón y produce un aumento de la reabsorción ósea, menor formación de hueso, aumento de la reabsorción tubular de calcio, hiperfosfaturia y elevación de las concentraciones en orina del AMPC, lo que da lugar a hipercalcemia.

El otro 20% restantes de los pacientes con hieprcalcemia tienen HOL, en la que la hipercalcemia se debe a la producción local de hormonas o citocinas elaboradas por un cáncer que ha dado metástasis en el hueso o la médula ósea; esos productos aumentan la reabsorción de hueso en las zonas que rodean al cáncer. Las hormonas relacionadas con la HOL son los GF-a , GH-b , IL-1. IL-6, prostaglandinas y el TNF.

 

Manifestaciones clínicas. Con una calcemia mayor a 8mg/dL podemos apreciar: malestar, fatiga, confusión, anorexia, dolores óseos, poliuria, polidipsia, debilidad, estreñimineto. Cuando la hipercalcemia es intensa (>14mg/dL) aparecen síntomas y signos neurológicos, tales como: confusión, aletargamiento, coma y muerte. La HHM es especialmente frecuente en pacientes con cáncer de histología epidermoide, la hipercalcemia se vuelve más frecuente a medida que el tumor se desarrolla.

 

Diagnóstico. La evaluación de la hipercalcemia en un paciente con cáncer no siempre debe ser orientada en la búsqueda de un síndrome paraneoplásico. Debemos siempre, descartar el uso de diuréticos tiazídicos, vitamina D, litio; así como el hiperparatiroidismo y la sarcoidosis. La elevación de la PTH sugiere un hiperparatiroidismo primario, en cambio el hallazgo de una PTH normal, junto con fósforo sérico bajo en pacientes sin metástasis óseas apoya el diagnóstico de HHM; por otro lado una concentración normal de PrPTH y de fósforo en un paciente con metástasis óseas sugiere una HOL.

 

El primer tratamiento siempre será buscar el control de la neoplasia. Los pacientes con hipercalcemia maligna solamente sobreviven 1 a 3 meses. Los pacientes con hipercalcemia leve (8-14mg/dL) pueden tratarse con hidratación, administrando diariamente entre 2-4 litros de suero fisiológico y furosemiada, para evitar una sobrecarga de volumen. El pamidronato en dosis de 60 a 90mg i.v disminuye la resorción ósea osteoclásitca. El uso de diuréticos y pamidronato consigue normalizar la calcemia en el 80% de los pacientes al cabo de 7 días. En los pacientes con HOL, los glucocorticoides pueden inhibir la producción de citocinas favorecedoras de reabsorción ósea. La hipercalcemia intensa (>14mg/dL) acompañada de alteración del estado mental se puede tratar agregando al esquema anterior calcitonina, la que disminuye la calcemia en 24hrs.

 

 

Hiponatremia maligna

 

Suele deberse a secreción inadecuada de arginina vasopresina(AVP) y se denomina síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH). Existen algunos casos raros, en donde el péptido auricular natriurético es el que produce hiponatremia.

 

Patogenia. La principal neoplasia productora de AVP es el cáncer de pulmón. El AVP ectópico se une a los receptores en el riñón provocando retención del agua libre, con la consiguiente hipoosmolalidad en el plasma e hiperosmolaridad en la orina. El 15% de los pacientes con cáncer con SIADH no presentan signos de producción ectópica de AVP. En algunos de ellos el tumor secreta el péptido natriurético, que inhibe la reabsorción de sodio en el túbulo proximal e inhibe la liberaciónde renina y aldosterona.

Manifestaciones clínicas. Lo normal es que el SIAHD se diagnostique como un hallazgo en el laboratorio al encontrar una hipnatremia asintomática. Se encuantra en un 15% de los pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas en el momento de ser diagnosticados, en un 3% de los pacietnes con cáncer de cabeza y cuello, y en menos del 1% de los pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas. Otros causantes de hiponatremia son: los tumores cerebrales, los procesos hematológicos malignos, el melanoma, el sarcoma y las neoplasias malignas ginecológicas, gastrointestinales, de mama, próstata y vejiga. Los síntomas de hiponatremia leve (>120mEq/L) son: dificultad para concentrarse, fatiga, náuseas, vómitos, anorexia y cefalea. Una hiponatremia más intensa (<120mEq/L) puede ocasionar confusión, aletargamiento, coma, convulsiones y muerte.

Diagnóstico. Debe sospecharse en los pacientes que presentan hiponatremia y una orina concentrada (osmolalidad > 300mmol/Kg). Los pacientes poseen una volemia normal, no toman diuréticos y poseen una función suprarrenal normal.

 

Como ya hemos dicho, el tratamiento debe dirigirse al proceso de cáncer subyacente. Cuando no es posible de controlar, los pacientes deben reducir la ingesta de líquidos a 500ml/día. Con ello se corrige la hiponatremia en la mayoría de los casos en 7 días. La demeclociclina(600 a 1200 mg/días) es capaz de bloquear los efectos de la AVP, pero puede provocar insuficiencia renal. Los casos más severos se tratan como cualquier otra hiponatremia, con suero hipertónico según peso, edad y miliequivalentes de sodio que posea el paciente.

 

Síndrome de secreción ectópica de ACTH

 

Es la responsable de aproximadamente un 15% de los síndromes de Cushing y de la mayoría de los Cushing que aparecen en pacientes portadores de un cáncer. En muy raras ocaciones se debe a la producción de hormona liberadora de corticotropina (CRH), que a su vez, estimula la secreción de ACTH.

 

Manifestaciones clínicas. Las mujeres constituyen hasta el 50% de los pacientes que presentan un síndrome de secreción ectópica de ACTH y un 90% de los pacientes que padecen una enfermedad de Cuching hipofisiaria. Por lo tanto, el síndrome de Cushing en varones es más probable que e deba a la secreción ectópica de ACTH que a un tumor hipofisiario. Los pacientes con síndrome de Cushing ectópico pueden tener alcalosis hipopotasémica al principio, hallazgo raro en enfermedad de Cushing. Otras manifestaciones son: debilidad, hipertensión e hiperglicemia. Tan solo los pacientes padecedores de un cáncer de crecimiento lento, pueden presentar las manifestaciones clásicas tales como: obesidad, cara de luna llena, hiperpigmentación e hirsutismo, además de las alteraciones metabólicas.

El síndrome de secreción ectópica de ACTH se observa hasta en el 50% de los pacientes afectados por un cáncer de pulmón, en la variedad de células pequeñas, los afectados sufren con mayor frecuencia infecciones oportunistas. También se observa en los carcinoides bronquiales, en los timomas y tumores carcinoides del timo, tumores insulares del páncreas y feocromocitomas.

 

Diagnóstico. Se suele manifestar por niveles urinarios elevados de cortisol libre que no descienden tras la administración de dosis elevadas de dexametasona(8mg/día). En un tercio de los pacientes con tumores carcinoides, el cortisol urinario desciende luego de administrar dexametasona. Los niveles de ACTH están muy elevados en más de 50% de los pacientes.

 

Además del tratamiento base para erradicar el tumor subyacente, es posible utilizar medicamentos que inhiben la esteroidogénesis en las suprarrenales: ketoconazol (400 a 1200mg/día), que reduce la excreción urinaria de cortisol a más de la mitad en dos tercios de los pacientes y la metirapona (1 a 4 g/día) que también disminuye el cortisol urinario. Como último recurso se cuenta con la suprarrenalectomía, cuando los pacientes conservan un buen estado general y cuando las manifestaciones clínicas no se logran controlar con medicamentos.

 

Hipoglicemia debida a tumores de células no insulares

 

Hay ocasiones en que la hipoglicemia no es debida a la producción ectópica de insulina, esto es lo que sucede en los grandes sarcomas de crecimiento lento. La síntesis ectópica de IGF-1 es responsable de hipoglicemia de la mayoría de los pacientes que no tienen tumores de células no insulares. El IGF-2 de origen ectópico inhibe en el hígado la glucogenólisis y la neoglucogénesis, suprime la lipólisis ya aumenta el consumo periférico de glucosa, causando así la hipoglicemia. El IGF-2 también puede actuar como un factor de crecimiento paracrino para el tumor.

Los pacientes con sarcomas gigantes, pueden presentar hipoglicemias con el ayuno. En tales casos puede haber cefalea, fatiga, confusión o convulsiones.

 

Síndromes hematológicos

Los síndromes paraneoplásicos hematológicos no son tan comunes como los endocrinos, aún no se logran identificar cuales son los mediadores que interceden en la aparición de este tipo de anormalidades hematológicas. Con todo, al igual que en el caso de los endocrinos, la gravedad de los síndromes hematológicos es paralela a la evolución del cáncer.

 

Eritrocitosis

 

Se debe a la producción ectópica de eritropoyetina por las células cancerosas. Esa eritropoyetina ectópica estimula la formación de los hematíes en la médula ósea y hace que el hematócrito se eleve. Existen otras citocinas y hormonas que liberan las células neoplásicas, pero aún no está probado que tengan un papel fundamental en la eritrocitosis.

En la mayoría de estos pacientes existe un hematócrito elevado (>52% en varones y >48% en mujeres) que se descubre en un hemograma de control. El 3% de los pacientes con cáncer de riñón posee eritrocitosis, de los afectados por hepatocarcinomas un 10% y de los afectados por hemangioblastomas cerebelosos un 15%. En la mayoría de los casos la eritrocitosis es asintomática.

El tratamiento es la erradicación del tumor primario, lo que devuelve el hematócrito a la normalidad. Cuando no es posible la erradicación, se pueden aplicar flobotomías para dominar los síntomas relacionados con la eritrocitosis.

 

Granulocitosis

 

Un 30% de los pacientes con tumores sólidos tienen granulocitosis. En un 50% de ellos se puede encontrar una causa no paraneoplásica de esa granulocitosis (infección, necrosis tumoral, glucocorticoides, etc.) los demás pacientes poseen proteínas en el suero y orina que estimulan el crecimiento de las células hematopoyéticas.

Casi ningún paciente posee síntomas, y la fórmula leucocitaria no evidencia una desviación hacia formas inmaduras de los neutrófilos. Hay granulocitosis en un 40% de los pacietnes con cáncer pulmonar y gastrointestinal, en un 20% de las mujeres con cáncer de mama, en un 30% de los pacientes con tumores cerebrales y cáncer de ovario, y en el 10% de los pacientes con carcinoma renal. La granulocitosis paraneoplásica es más común en estadios tardíos de la enfermedad, no precisa tratamiento; las cifras de granulocitos se normalizan al erradicar la neoplasia subyacente.

 

Trombocitosis

 

El 35% de los pacientes con trombocitosis están diagnosticados de un cáncer como proceso fundamental. La IL-6, una molécula presuntamente causante de la trombocitosis paraneoplásica, estimula la formación de plaquetas in vitro y también in vivo. Algunos pacientes con cáncer y trombocitosis tienen niveles plasmáticos elevados de IL-6. Otra de las hormonas involucradas podría ser la trombopoyetina, sin embargo en la mayoría de los casos no se ha podido encontrar la causa de la trombocitosis.

Estos pacientes, como es en general de los pacientes padecedores de sindromes hematológicos, carecen de síntomas relacionados con su afección hematológica. No existe una relación clara entre la trombocitosis y la trombosis de los pacientes con cáncer. Se encuentra trombocitosis en un 40% de los pacientes con cáncer pulmonar y gastrointestinal, en un 20% de los cánceres de mama y ovario, y en el 10% de los pacientes con linfomas, especialmente en casos de enfermedad avanzada. Al igual que las demás afecciones, no requiere tratamiento.

 

Eosinofilia

 

Encontramos eosinofilia en aproximadamente un 1% de los pacientes con cáncer. Los tumores y las líineas de células tumorales de los pacientes que tienen linfomas o leucemias pueden producir IL-5, que estimula el crecimiento de los eosinófilos. Normalmente estos pacientes no tienen síntomas. Se encuentra eosinofilia en el 10% de los pacientes con linfomas, en el 3% de los pacientes con cáncer de pulmón. Los pacientes con cifras muy altas de eosinófilos pueden tener disnea y sibilancias, y la radiografía de tórax puede revelar la existencia de infiltrados pulmonares difusos debidos a infliltración y activación eosinófila de los pulmones. En estos pacientes es posible utilizar glucocorticoides orales o inhalados, que disminuyen los síntomas.

 

Tromboflebitis

 

Un 15% de los pacientes que presentan trombosis venosa profunda o embolia pulmonar están diagnosticados de cáncer. La coexistencia de trombosis venosa periférica y de un carcinoma visceral, especialmente pancreático, se llama síndrome de Trousseau.

Los pacientes con cáncer están predispuestos a sufrir trombosis y embolías, ya que suelen permanecer encamados o inmovilizados. Además, la liberación de sustancias procoagulantes citocinas por el tumor o las células inflamatorias asociadas al mismo, por un lado, o bien la adherencia y agregación plaquetaria por otro favorecen la coagulación. No se conocen las moléculas específicas que actúan mediando el mayor riesgo de procesos tromboembólicos.

Los pacientes portadores de un cáncer, que presentan trombosis venosa profunda, suelen tener dolor o hinchazón en las piernas, y la exploración física demuestra dolor provocado, calor y enrojecimiento local. Cuando sobreviene la embolia pulmonar aparecen disnea, dolor torácico y síncope, y en la exploración física se aprecian taquicardia, cianosis e hipotensión. Un 5% de los pacientes sin historia de cáncer que padecen trombosis venosa profunda o embolia pulmonar serán diagnosticados de cáncer en el plazo de un año. Los cánceres que más se asocian a episodios tromboembólicos son los de pulmón, páncreas, tubo digestivo, mama, ovario y tracto genitourinario, los linfomas y los tumores cerebrales. Los pacientes con cáncer sometidos a cirugía mayor tienen un riesgo de trombosis venosa profunda del 20 a 30%.

Además de la clínica orientadora, el diagnóstico de trombosis venosa profunda se hace realizando una pletismografía de impedancia. Si este método sugiere la existencia de un coágulo venoso, el diagnóstico se confirma con una venografía o una ecografía Doppler.

Los pacientes no diagnosticados de cáncer que presentan un primer episodio de tromboflebitis o de embolia pulmonar no necesitan más pruebas en busca de un cáncer, que una historia y exploración física cuidadosa.

El tratamiento de la trombosis venosa profunda no difiere del tratamiento normal para cualquier paciente.

 

Bibliografía

Johnson B. Síndromes paraneoplásicos. En: Fauci A, Braunwald E, Isselbacher K, Wilson J, Martin J, Kasper D, Hauser S, Longo D., eds.(1998) Harrisson Principios de Medicina Interna. 14ª edición, McGraw Hill, Madrid.