MIELOMA MÚLTIPLE

Autor: Daniel Morales, 5to Medicina UCSC

El mieloma múltiple, plasmocitoma o enfermedad de Kahler, es una neoplasia maligna de un clon de la línea linfoide B, con maduración prácticamente completa, yq generalmente se caracteriza por la acumulación de células monoclonales de serie plasmática de la médula ósea. El tumor, sus productos y la respuesta del huésped a ellos dan lugar a diversos trastornos funcionales orgánicos y a síntomas tales como dolores óseos o fracturas, insuficiencia renal, susceptibilidad a las infecciones, anemia, hipercalcemia y, en ocasiones, a trastornos de la coagulación, síntomas neurológicos y manifestaciones vasculares de hiperviscosidad.

 

Clínica

 

Los dolores óseos son el síntoma más frecuente, apareciendo en el 70% de los pacientes, muchas veces, se asocia a hipercalcemia (1/3 del total de los casos). En general son dolores de espalda y de las costillas, a diferencia de los dolores de las metástasis carcinomatosas que suelen empeorar por la noche, el dolor del mieloma está desencadenado por los movimientos. Las lesiones óseas del mieloma están causadas por la proliferación de las células tumorales y por la activación de los osteoclastos que destruyen el hueso. El desplazamiento medular acarrea citopenias, lo cual es visto en el 62% de los pacientes al ingreso.

El segundo problema clínico más común, observado en el mieloma múltiple, es la susceptibilidad aumentada a las infecciones bacterianas. Las más corrientes son las neumonías y las pielonefritis, y los agentes patógenos más habituales son Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus y Klebsiella pneumoniae en los pulmones, y E. coli. y otras bacterias gramnegativas en las vías urinarias. En alrededor del 25% de los pacientes, las manifestaciones de comienzo son las infecciones recidivantes. Los factores que favorecen la susceptibilidad a las infecciones son diversos: en primer lugar, los pacientes con mieloma tienen hipogammaglobulinemia difusa si se excluye el componente M. la hipogammaglobulinemia está relacionada con la menor producción y la mayor destrucción de los anticuerpos. Algunos pacientes desarrollan células capaces de suprimir la síntesis de anticuerpos normales. La mayoría de las pruebas utilizadas para medir la función de las células T son normales, pudiendo haber un descenso de un subgrupo de células CD4+. Los granulocitos poseen poca lisozima y la migración leucocitaria es más lenta de lo normal. Existen además alteraciones en las funciones del complemento.

Entre otras alteraciones, las paraproteínas provocan daño renal en el 25% de los pacientes y ocasionalmente hipercviscosidad (5%), manifestaciones hemorrágicas por interferencia con la unión plaquetaria o con factores de la coagulación y alteración de la función de los neutrófilos.

En la mitad de los pacientes con mieloma múltiple, se descubre algún tipo de afectación renal. La hipercalcemia es la causa más frecuente de insuficiencia renal, pero también contribuyen el depósito de sustancia amiloide en los glomérulos, la hiperuricemia, las infecciones repetidas y, en ocasiones, la infiltración del riñón por las células del mieloma.

La anemia aparece en alrededor del 80% de los pacientes con mieloma. Suele ser normocítica y normocrómica y está relacionada con la sustitución de los elementos de la médula ósea por las células tumorales en expansión y con la inhibición de la hematopoyesis secundarias a los productos elaborados por el tumor. Es muy raro observar granulocitopenia o trombocitopenia. Pueden haber trastornos de la coagulación por falta de funcionamiento correcto de las plaquetas recubiertas de anticuerpos o por la interacción del componente M con los factores de la coagulación I, II, V, VII u VIII.

Los síntomas neurológicos aparecen en una minoría de los pacientes y es debido a numerosas causas. La hipercalcemia produce letargo, debilidad, depresión y confusión mental. La hiperviscosidad puede generar cefalea, fatiga, trastornos visuales y retinopatía. Las lesiones y colapsos óseos producen a veces compresión de la médula espinal, dolores radiculares y pérdida del control esfinteriano del ano y la vejiga.

 

Patología

 

Los plasmocitos malignos siempre sintetizan inmunoglobulinas o, cuando menos, cadenas livianas dimerizadas (proteína de Bence Jones), y las secretan en el 99% de los casos, lo que permite usarlas como marcadores tumorales. Estas se presentan como una paraproteína o una gammapatía monoclonal en la electroforesis de seroproteínas:

Ig G 50%

Cadenas livianas 20%

Ig A 20%

Ig D 1-2%

No secretores 0,5-1%

Ig E 0,2-0,2%

 

El origen del clon neoplásico aún no se ha aclarado. Se ha planteado que los plasmocitos malignos de la médula ósea provienen de plasmoblastos generados en folículos linfoides de ganglios, bazo y plascas de Peyer. Dichos plasmoblastos pasan por la sangre, donde pueden detectarse como elementos linfoplasmocitoides.

La pertenencia al clon maligno ha sido demostrada por sus idiotipos de superficie, por reordenamiento de genes de Ig y por cultivos, en los cuales, en presencia de IL-3 e IL-6, logran diferenciarse a plasmocitos malignos que expresan la misma Ig monoclonal.

La población "en tránsito", con anomalías fenotípicas y capacidad proliferativa, desarrolla progresivamente moléculas de adhesión, por ejemplo CD 11b, las que, a la manera de monocitos y granulocitos, le permiten extravasarse. Traspasado el endotelio, pueden quedar atrapadas en el territorio que posea ligandos homólogos para moléculas de adhesión de estas células (CD44, CD56 y CD54, ligando natural de la integrina b 2).

Ciertas proteínas de la matriz extracelular de la médula ósea, como fibronectina, laminina y colágeno IV, posiblemente secretadas por elementos tipo fibroblastos que expresan integrina b 1, interactúan con aquellas moléculas, anclando las células linfoplasmocitoides en la red del estroma celular. Allí quedan expuestas a citocinas, fundamentalmente IL-6. Generada por osteoblastos, monocitos, fibroblastos y por los propios plasmocitos, y es reconocida como el principal factor de crecimiento de los plasmocitos malignos.

Bajo este estímulo se promueve la proliferación de las células linfoplasmocitoides malignas o plasmocitos malignos y, en especial su diferenciación, para terminar secretando la Ig monoclonal, pero además generan y secretan IL-1b y GM-CSF que activan células estromales al producir IL-6 e IL-11. IL-7, que etimula los linfocitos T en tránsito medular para producir IL-3 y GM-CSF e IL-1b , TNF-b y M-CSF, que promueven mayor estimulación a los plasmocitos.

Las citocinas IL-1b , TNF-b , M-CSF, IL-6 e IL-3 tienen poder activador sobre los osteoclastos; de ahí se explica que aumente su número y su actividad osteolítica, al mismo tiempo que crece el clon maligno.

Los cromosomas más frecuentemente alterados son el 1(40 a 50%) y el 14(20 a 25%), casi siempre el 14q+, pero también se observan t(11;14), t(14;18) y otras. Cuando hay anomalías, éstas son múltiples, complejas y aumentan en el curso de la enfermedad. La suma de las alteraciones puede ser índice pronóstico.

La exposición a radiaciones ionizantes eleva 2 a 6 veces la incidencia a los 15 y a los 25 años de observación. La exposición a pesticidas y la estimulación antigénica crónica también parecen aumentarla.

El mieloma múltiple tiene una incidencia de más o menos 2,6 a 4,7 x 100.000 habitantes blancos(el doble en negros). Predomina ligeramente en el hombre, y entre los 50 a 70 años.

La masa tumoral es el factor pronóstico fundamental y se puede estimar mediante el análisis de factores pronósticos de Durie y Salmón(tabla X), lo que permite adecuar el tratamiento y comparar resultados.

 

Tabla X Clasificación en estadios en el Mieloma Múltiple

Estadio I

Si están todos los siguientes criterios:

Hb > 10g/dL

Hasta una lesión ósea

Ca2+ < 12 mg/dL

IgG < 5 g/dL, IgA < 3g/dL, Bence Jones/24hrs < 4g

Estadio III

Basta la presencia de uno del los siguientes criterios:

Hb < 8,5 g/dL

Lesiones óseas > 2

Ca2+ > 12 mg/dL

IgG > 7g/dl, IgA > 5 g/dL, BJ/24hrs > 12g

Estadio II

Los que no son I ni III

Subclasificación

Tipo A: creatininemia < 2mg/dL

Tipo B: creatininemia > 2mg/dL

Sobrevida media

I A 61,2 meses

IIA y IIB 54,5 meses

IIA 30,2 meses

IIIB 14,7 meses

 

Otros factores pronóstico que pueden complementar dicha etapificación son: la elevación de b 2 microglobulina sérica, la clase de paraproteína, la morfología de los plasmocitos medulares, el índice de marcación de timidina marcada con tritio en plasmocitos medulares y en linfocitos periféricos, supresión isotípica de la cadena L en linfocitos B periféricos, aumento de células CD 38+ en sangre, expresión de la glicoproteína p o Gp 170 y probablemente el nivel de proteína C reactiva(expresión de la síntesis de IL-6), la LDH sérica y la reducción de la calcemia provocada por calcitonina.

 

Diagnóstico

 

El diagnóstico de mieloma múltiple se basa fundamentalmente en la demostración de invasión medular por elementos plasmáticos malignos, cuyo crecimiento progresivo se acompaña de alza concomitante de la paraproteína secretada y generalmente osteólisis. En el momento del ingreso, la demostración de progreso suele ser difícil, lo que ha llevado a elaborar criterios diagnósticos objetivos:

 

Criterios Mayores:

Plamocitoma en biopsia.

Plasmocitosis en mielograma ³ 30%.

Paraproteína > 3,5g IgG; >2,0g IgA; > 1g BJ.

 

Criterios menores:

a) Plasmocitosis 10-30%.

b) Paraproteína <3,5g IgG; <2,0g IgA.

c) Osteólisis.

d) Disminución de las inmunoglobulinas normales: IgM < 50; IgG < 600, IgA < 100.

Es mieloma si: I+b / I+c / I+d

II+b / II+c / II+d

III

a + b + c

a + b + c

 

Tratamiento

 

El tratemiento del mieloma multiple se basa en la quimioterapia, quedando la radioterapia como tratamiento paliativo de localizaciones que provocan dolor de difícil control, amenaza de fractura patológica, compresiones neurológicas o grandes masas tumorales.

Los fármacos de primera línea incluyen el melfalano, tanto en ciclos mensuales de 4 días, como combinado( por ejemplo con la pauta ABCM: Adriamicina, Bleomicina, Ciclofosfamida, Melfalano). Aproximadamente el 60% responde, de forma que los niveles de paraproteínas descienden antes de alcanzar una fase de meseta. El tratamiento suele suspenderse en este punto, y vuelve a iniciarse cuando los niveles de proteínas comienzan a elevarse. La quimioterapia en dosis elevadas y el trasplante autólogo de médula mejoran los resultados.

La quimioterapia del mieloma múltiple se resume en la figura X.

En el estadio IA: se realiza terapia de inducción con M y Prednisona si hay > 100.000 plaquetas y con CP si hay < 100.000 plaquetas.

MP: melfalán 0,25mg/kg/día, días 1 a 4, cada 4 a 6 semanas. Prednisona 100mg/día, días 1 a 4, cada 4 a 6 semanas.

CP: clicofosfamida: 1g/m2 iv día 1 ó 0,25g/m2 oral, días 1 a 4. Prednisona idual dosis anteriores, pero cada 21 días.

La muerte puede producirse por falla renal, infecciones o hemorragias.