Coagulación Intravascular Diseminada (CID)

Autor: Daniel Morales, 5to Medicina

 

La coagulación intravascular diseminada, se caracteriza por una activación generalizada de la coagulación, que resulta en la formación intravascular de fibrina y finalmente en la oclusión trombótica de vasos sanguíneos medianos y pequeños. La CID también puede comprometer el flujo sanguíneo a los órganos y, en conjunto con el desorden hemodinámico y metabólico, puede contribuir a la falla orgánica múltiple. Al mismo tiempo, el uso y la subsecuente depleción de plaquetas y de factores de la coagulación, debido a la puesta en marcha de la coagulación, genera sangrados severos(Fig. 6). El sangramiento puede ser el síntoma de presentación en pacientes con CID, conformando un factor que complica la decisión sobre el tratamiento.

 

Condiciones clínicas asociadas e incidencia

 

Enfermedades infecciosas: la CID es un desorden adquirido que ocurre en una gran variedad de condiciones, las más importantes están resumidas en la tabla 4. Las enfermedades infecciosas, en particular la septicemia, es la condición clínica más común asociada a CID. A pesar de que virtualmente todos los microorganismos pueden ser causa de CID, las infecciones bacterianas son las más frecuentemente relacionadas al desarrollo de este síndrome. Las manifestaciones clínicas de la CID, pueden ocurrir en un 30 a 50% de los pacientes con sepsis por gram negativos.

 

 

 

 

 

 

Contrariamente a lo creído, estas manifestaciones son comunes tanto en los pacientes con sepsis por gram positivos y gram negativos, en igual cuantía. Los desencadenadores de la activación difusa de la coagulación en pacientes con infecciones, son los componentes específicos de las membranas celulares de los microorganismos, tales como el lipopolisacárido o endotoxina, o las exotoxinas bacterianas (hemolisina estafilocócica a ). Todos estos componentes pueden inducir una respuesta inflamatoria generalizada, caracterizada por la activación de la red de citocinas.

 

 

 

 

 

Tabla 4. Condiciones clínicas comunes asociadas con CID

Sepsis

 

Trauma

 
 

Injuria tisular seria

 

Craneal

 

Embolia grasa

Cáncer

 
 

Enfermedades Mieloproliferativas

 

Tumores sólidos(CA pancreático, CA prostático)

Complicaciones obstétricas

 
 

Embolia de líquido amniótico

   

Desórdenes vasculares

 
 

Hemangioma gigante

 

Aneurisma aórtico

Reacción a toxinas

Serpientes, drogas, anfetaminas

Desórdenes inmunológicos

 
 

Reacción alérgica severa

 

Hemólisis post-transfusional

 

Rechazo a transplante

 

 

Trauma severo: Esta es otra condición frecuentemente relacionada con la CID, particularmente el cerebral. Una combinación de mecanismos, incluidos la liberación de ácidos grasos y fosfolípidos desde los tejidos a la circulación, la hemólisis, y el daño endotelial, pueden promover la activación sistémica de la coagulación. Junto con esto, hay existe evidencia creciento, de que las citocinas tienen un rol central en el desarrollo de la CID, debido a que la activación sistémica de las citocinas, es virtualmente idéntica entre los pacientes con sepsis y poli traumatizados. La incidencia de CID en pacientes con trauma severo, que han desarrollado una respuesta inflamatoria sistémica es de 50 a 70%.

 

Cáncer: Tanto los tumores sólidos como los hematológicas pueden complicarse con CID. Entre el 10 al 15% de los pacientes con tumores metastásicos tienen evidencia de CID, y esta condición está presente aproximadamente el 15% de los pacientes con leucemias agudas. El mecanismos por el cual se genera el desorden del sistema de coagulación aún no está claro. Sin embargo, algunos estudios indican al factor tisular, que se expresa sobre la superficie de las células tumorales, como uno de los causantes. Una forma distinta de CID, se encuentra de manera frecuente en pacientes con leucemia promielocítica aguda, que está caracterizada por un estado hiperfibrinolítico severo, junto con una activación del sistema de coagulación. A pesar de que el sangramiento es la manifestación clínica más frecuente, se ha encontrado trombosis diseminada en algunos pacientes a los cuales se le ha practicado una autopsia. El tratamiento con ácido transretinoico ha disminuido dramáticamente la incidencia de CID severa en los pacientes con leucemia promielocítica aguda.

 

Desórdenes obstétricos: La CID es una complicación clásica de algunas condiciones obstétricas, tales como desprendimiento de placenta y embolia por líquido amniótico, ocurriendo en más del 50% de los pacientes que padecen estas condiciones. El desprendimiento de material tromboplastina- símil, se ha relacionado como causante de la activación sistémica de la coagulación, ya que el líquido amniótico es un potente activador de la coagulación in vitro y debido a que el grado de desprendimiento de placenta se ha correlacionado con la extensión de la CID. A pesar de que estas condiciones obstétricas pueden producir CID fulminante, el desorden es usualmente corto y autolimintado. La preeclampsia puede también complicarse con CID, esto ocurre en el 7% de los pacientes con preeclampsia severa, según algunos estudios.

 

Hemangiomas gigantes: Los hemangiomas gigantes (síndrome de Kasabach-Merrit) e incluso los grandes aneurismas aórticos, pueden provocar una activación localizada de la coagulación. En pacientes con estas condiciones, la activación local de la coagulación produce una depleción sistémica de factores de coagulación y plaquetas, pero los factores activados de la coagulación, pueden alcanzar la circulación sistémica y causar una CID. La incidencia de aparición clínica de CID es del 25% en los pacientes con hemangiomas gigantes, mientras que para los pacientes con grandes aneurismas aórticos es de solamente 0,5 a 1%.

 

Anemia hemolítica microangiopática: Este tipo de anemias comprenden el púrpura trombocitopénico trombótico, el síndrome hemolítico urémico, la anemia microangiopática inducida por quimioterapia, la hipertension maligna y el síndrome HELLP [Hemólisis, Elevación de enzimas hepáticas(Liver), y una baja(Low) en el conteo de plaquetas, asociado a una Preeclampsia]. A pesar de que algunas características de estas anemias y que la oclusión trombótica resultante de los vasos de mediano y pequeño calibre, pueden simular las características clínicas ce una CID, estos desórdenes son un grupo totalmente distinto de enfermedades. El rasgo común de las anemias hemolíticas microangiopáticas es, aparentemente, el daño endotelial, que causa la adhesión y agregación de plaquetas, la formación de trombina y el deterioro de la fibrinolisis. En pacientes con púrpura trombocitopénico trombótico y síndrome hemolítico urémmico, la deficiencia adquirida de proteasas que rompen los multímeros del factor von Willebrand, generan una acumulación de multímeros largos de este factor. Un signo cardinal de este tipo de anemias, es la presencia de glóbulos rojos fragmentados (esquistocitos) al frotis. A pesar de que la anemia hemolítica y los esquistocitos, están también presentes en pacientes con CID severa (debido a la presencia de fibrina intravascular), estos son hallazgos invariables en pacientes con anemia hemolítica microangiopática.

 

Relevancia clínica y pronóstico

 

La contribución de la CID a la morbilidad y al riesgo de mortalidad, depende de la condición clínica subyacente y de la intensidad del desorden de la coagulación. Obviamente, la gravedad de una depleción severa de plaquetas y factores de coagulación en pacientes con sangramiento difuso y activo o en pacientes bajo un alto riesgo de sangramiento (posquirúrgicos) es indiscutible. Junto con esto, existe mucha evidencia de que la CID aumenta el riesgo de falla orgánica y muerte. Primero, los estudios histológicos han mostrado que los signos de isquemia y necrosis se relacionan con el depósito de fibrina en la vasculatura de los órganos en pacientes con CID. Segundo, la mejora de la CID inducida en animales de experimentación, disminuye el riesgo de falla orgánica y, en algunos casos, de muerte. En un largo número de estudios clínicos, la aparición de CID se ha asociado con un desenlace desfavorable y ha sido un factor predictor independiente de mortalidad. Estudios clínicos prospectivos han demostrado que el desarrollo de CID en pacientes con sepsis o traumas severos aumenta al doble el riesgo de muerte.

 

Patogénesis

Ultimamente estudios en pacientes con CID y en animales de experimentación, han clarificado las vías patogénicas de este trastorno. La formación sistémica de fibrina obedece a un aumento en la generación de trombina, la supresión simultánea de los mecanismos fisiológicos de la anticoagulación y el retraso en la remoción de la fibrina debido a una afectación de la fibrinólisis(figura X).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tal como lo es para todas las respuestas inflamatorias, la alteración de la coagulación y de la fibrinólisis en la CID, está mediada por un gran número de citocinas proinflamatorias. El mediador principal de la activación de la coagulación parece ser la interleukina-6. El factor de necrosis tumoral a influye indirectamente en la activación de la coagulación, debido a sus efectos sobre la IL-6, y es un mediador central de la disregulación de las vías fisiologicas de la anticoagulación y del defecto fibrinolítico.

 

Generación de trombina: En modelos animales, la generación sistémica de trombina ha mostrado ser mediada exclusivamente por la vía extrínseca, envolviendo el factor tisular y el factor VIIa. La inhibición total del factor tisular o del factor VIIa suprime la generación de trombina mediada por endotoxinas, mientras que la interferencia de la vía intrínseca de la coagulación, no afecta la activación de la coagulación. La fuente de origen del factor tisular, no es siempre conocida. El factor tisular puede ser expresado en células mononucleares en respuestas a citocinas proinflamatorias, pero el rol de la expresión del factor tisular sobre las células endoteliales en la CID, continúa sin aclararse.

 

Déficit de inhibidores de la coagulación: Todos los mayores anticoagulantes fisiológicos (Antitrombina III, Proteína C, y el inhibidor del factor tisular) parecen ser afectados en pacientes con CIF. Los niveles plasmáticos de antitrombina II, el más importante inhibidor de la trombina, están marcadamente reducidos como resultado de la activación de la coagulación, degradación por la elastasa liberada por los neutrófilos activados, y el deterioro en la síntesis de antitrombina III.

 

Una disminución marcada de la proteína C ayuda aún más a comprometer la regulación de la activación de la coagulación. La disminución de su actividad, es debida a una combinación de déficit en la síntesis de proteínas y de una disminución en el nivel de la fracción libre de la proteína S (el cofactor esencial de la proteína C).

 

Defecto fibrinolítico: Estudios en modelos animales de CID indican que el sistema fibrinolítico se encuentra ampliamente suprimido en el momento en que la coagulación alcanza su máxima activación. Este inhibición es causada por un aumento sostenido en los niveles plasmáticos del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1(PAI-1), el inhibidor principal del sistema de la fibrinólisis. Estudios clínicos han confirmado que la supresión de la fibrinólisis está mediada por el PAI-1 y muestran que a pesar de que hay alguna actividad fibrinolítica en respuesta a la formación de fibrina, los niveles de esta actividad son muy bajos para contrarrestar el depósito sistémico de fibrina.

 

Clínica

 

La clínica de la CID resulta de la combinación de un determinado cuadro de fondo con elementos hemorrágicos y trombóticos.

 

Síndrome hemorrágico: Las hemorragia en los sitios de punciones venosas o de heridas operatorias suelen ser el primer indicio del desarrollo de una CID. Pueden haber también equimosis, petequia y hemorragias mucosas. Las hemorragias masivas son infrecuentes, excepto en cuadros obstétricos.

 

Trombosis: El púrpura con necrosis cutánea es muy sugerente de CID, en especial el púrpura fulminas. La trombosis profunda de pequeños vasos sanguíneos dan manifestaciones clínicas de difícil interpretación, ya que no pueden diferenciarse de las que provocan el shock o la sepsis.

 

Se reconocen dos formas de CID, una aguda, de desarrollo rápido donde predomina el síndrome hemorrágico; y otra crónica, de desarrollo lento, donde predominan los elementos trombóticos.

 

Diagnóstico

 

No existe una prueba de laboratorio única que pueda establecer o descartar el diagnóstico de CID. No obstante, una combinación de resultados en un paciente con una condición clínica de la cual tenemos conocimiento que puede producir CID, es altamente sugerente y sirve como prueba diagnóstica razonable en la mayoría de los casos. En la práctica, el desorden puede ser diagnosticado en la base de los siguientes hallazgos: una enfermedad subyacente con asociación conocida con CID, un recuento inicial de plaquetas menor a 100.000 mm3 o un rápido descenso del conteo de plaquetas, prolongación de los tiempos de coagulación, tales como tiempo de protrombina y TTPA; la presencia de productos de degradación de fibrina en el plasma; y niveles bajos de inhibidores de la coagulación, tales como la antitrombina III.

 

Un conteo inicial de plaquetas bajo y, particularmente, una disminución progresiva del conteo de plaquetas, son signos sensibles, pero no específicos, de CID y pueden indicar una activación inducida por trombina y uso de plaquetas subsecuente. La prolongación de los tiempos de coagulación pueden reflejar la depleción de los factores de coagulación, una sospecha que puede ser confirmada mediante la medición de uno o dos factores de coagulación. La medición de factores de coagulación plasmáticos, puede revelar otras anormalidades de la coagulación, tales como la deficiencia de vitamina K.

 

La medición de fibrinógeno plasmático ha sido muy utilizadas, pero los niveles de fibrinógeno plasmático pueden continuar en el rango normal a pesar de una considerable actividad de la coagulación, debido a que esta es una proteína de fase aguda. De hecho, estudios clínicos han demostrado que datos de hipofibrinogenemia son útiles solamente en los casos de CID severa. La medición de inhibidores de la coagulación, incluyendo la antitrombina III o la proteína C, pueden proveer información pronóstica. Las pruebas para los productos de degradación del fibrinógeno o el dímero D, pueden ayudar a la diferenciación entre CID y otras condiciones asociadas a bajo conteo de plaquetas y prolongación de los tiempos de coagulación.

 

Puede ser difícil diferenciar diferenciar entre una enfermedad hepática severa y una CID, debido a que los dos desórdenes característicamente las mismas alteraciones de laboratorio. Hallazgos tales como una hipertensión portal, son indicativos de enfermedad hepática, o una condición subyacente con conocida relación con CID, pueden ser útiles en la diferenciación de los dos desórdenes. También, las anormalidades de la coagulación resultantes de la enfermedad hepática no complicada, tienden a ser estables. En pacientes con CID, el frotis sanguíneo contiene esquistocitos, y los análisis histológicos de los órganos revelan el depósito de fibrina en los vasos sanquíneos de mediano y pequeño calibre.

 

Otros exámenes de laboratorios, no siempre disponibles, son útiles en el diagnóstico de CID, estos incluyen la medición de fibrina soluble y pruebas que pueden medir la generación de trombina, como los ensayos para la detección del fragmento de la activación de protrombina F1+2 o los complejos trombina antitrombina. La sensibilidad y especificidad de estos ensayos para el diagnóstico de la CID es cercana al 80-90%, pero en la actualidad son útiles en las situaciones clínicas complejas, las que son raras en la práctica clínica general.

 

Manejo

 

La piedra angular del manejo de la CID es el tratamiento de la enfermedad de base, el tratamiento de la CID sin el tratamiento de la enfermedad de base está condenado al fracaso. Todavía no existe un consenso acerca de cual es el tratamiento óptimo para los pacientes con CID; un paciente con CID y sangramiento profuso de varios sitios, necesitará diversos tratamiento de soporte, los cuales pueden no estar indicados en pacientes con obstrucción trombótica de diversos vasos sanguíneos y falla orgánica múltiple.

 

Anticoagulantes: En teoría, la interrupción de la coagulación podría ser beneficiosa en pacientes con CID. Algunos estudios experimentales han demostrado que la heparina puede inhibir parcialmente la activación de la coagulación en casos relacionados con sepsis u otras causas. Esta profilaxis, es adecuada para eliminar el riesgo de tromboembolismo venoso. La heparina a mostrado tener un pequeño efecto beneficioso en estudios no controlados de pacientes con CID, sin embargo, este beneficio no ha podido ser demostrado en estudios controlados. Los últimos estudios han mostrado que la heparina aumenta significativamente la incidencia de sangramiento en pacientes con CID y descanso en decúbito prolongado. Todos juntos, estos estudios sugieren que el tratamiento con heparina es, probablemente, útil es pacientes con CID, particularmente en los cuales hay evidencia de tromboembolismo o depósitos de fibrina extensos; tal como ocurre en el púrpura fulminante o en la isquemia acral. A los pacientes con CID se les da generalmente dosis bajas de heparina (300 a 500U por hora) mediante una infusión continua. La heparina de bajo peso molecular también a sido utilizada como una terapia alternativa a la heparina fraccionada.

 

Plaquetas y plasma: Los bajos niveles de plaquetas y factores de coagulación pueden causar sangramientos importantes o pueden aumentar el riesgo de sangramiento en pacientes que requieren algún procedimiento invasivo. En estos pacientes se ha demostrado la eficacia del tratamiento con concentrado de plaquetas y plasma. No existe evidencia que soporte el uso profiláctico de plaquetas o plasma a pacientes con CID que no están sangrando o que no poseen alto riesgo de desarrollar sangramientos. Puede ser necesario administrar grandes volúmenes de plasma (hasta 6 unidades día) para aminorar o corregir el defecto de coagulación. El tratamiento con concentrados de factores de coagulación puede disminuir la necesidad de grandes infusiones de plasma, pero su uso en pacientes con CID, generalmente no se realiza, ya que estos concentrados pueden estar contaminados con trazas de factores activadores de la coagulación, que pueden exacerbar el desorden de la coagulación. También, estos concentrados poseen solamente algunos factores de coagulación, en contraste con el déficit masivo que poseen los pacientes con CID, que carecen de todos ellos.

 

Concentrados de inhibidores de la coagulación: La restauración de las vías fisiológicas de la coagulación pueden ser una apropiada herramienta terapéutica. La antitrombina III es uno de los inhibidores naturales de la coagulación más importantes, y los pacientes con CID, en su mayoría, posees una deficiencia adquirida de antitrombina. La administración de este inhibidor en concentraciones suprafisiológicas, reduce la mortalidad relacionada a la sepsis en animales. Algunos estudios han demostrado beneficios de la administración de estos agentes, en pacientes con sepsis o con shock séptico, lo que a mejorado la CID y algunas veces a mejorado la falla orgánica. En los estudios más recientes, se han utilizado dosis muy altas de concentrados de antitrombina III (hasta 150% de lo normal), lo que ha demostrado ser aún más beneficioso.

Actualmente el tratamiento con antitrombina III debe ser considerado como una terapia de soporte en pacientes con CID severa, sin embargo, el costo de la terapia es un problema que aún debe esperar ser solucionado.

 

Agentes antifibrinolíticos: El tratamiento antifibrinolítico es efectivo en pacientes con sangramientos, pero el uso de estos agentes en pacientes con CID no se encuentra, por lo general, recomendado. Debido a que el depósito de fibrina observado en estos pacientes, parece responder, en parte, a una insuficiente fibrinólisis, la inhibición del sistema fibrinolítico parece no ser apropiado. Una clara excepción se encuentra en el caso de pacientes con hiperfibrinólisis primaria o secundaria, tal como ocurre en la coagulopatía asociada a la leucemia promielocítica aguda y en algunos pacientes con CID asociada a cáncer. En estos pacientes, el tratamiento fibrinolítico ha demostrado controlar la coagulopatía.

 

Opciones terapéuticas futuras

 

Una intervención terapéutica lógica sería ir directamente en contra de la actividad del factor tisular. Uno de estos inhibidores, la proteína anticoagulante c2 recombinante de nemátodo, un inhibidor potente y específico del complejo formado por el factor tisular y factor VIIa con el factor Xa, se ha desarrollado recientemente y está siendo evaluado mediante los estudios correspondientes. La administración del inhibidor de la vía del factor tisular, puede bloquear también la actividad del factor tisular cuando la coagulación es activada mediante endotoxinas.

 

Debido a la falla del sistema de la proteína C en los pacientes con CID, el suplemento de proteína C (activado), puede ser beneficioso, tal como fue demostrado en animales de experimentación. Actualmente se han empiezado a realizar estudios clínicos tendientes a controlar el efecto de los concentrados de proteína C en el manejo de la CID.

 

 

Bibliografía

 

1. Levi, M., Ten Cate H. Disseminated Intravascular Coagulation. N Engl J Med 1999; 341:586-592.